2012년 노벨화학상 탄 'G단백질수용체'..신약개발 포인트 찾았다

시각, 후각, 심혈관, 뇌, 면역, 대사 기능 등 우리 몸 속 세포의 신호전달계를 활성화시키는 ‘G단백질’을 이용한 신약 개발 과정에 새로운 길이 열렸다. G단백질과 ‘G단백질수용체(GPCR)’의 결합 단계를 밝히는 과정에서 지금까지 신약 개발에 사용한 결합 단계가 실제 유용하지 못하다는 사실을 확인한 것이다.

G단백질수용체(초록색)가 G단백질(주황, 회색, 보라색 복합체)과 결합해 활성화되도록 유도하는 순차적 변화. 2012년 노벨화학상이 수여된 구조(step 4)는 G단백질이 활성화된 이후의 구조이며 실제 세포 내에서 형성되는 구조가 아닐 수도 있다. 오히려 G단백질이 결합한 초기(step 2,3) 구조가 효과적이고 안전한 신약개발 전략에 도움이 된다. /과학기술정보통신부 제공

정가영 성균관대학교 교수 국제 연구팀은 10일 세계 최고 수준의 국제학술지 ‘셀(CELL)’ 발표를 통해 G단백질수용체가 외부 신호로 G단백질과 결합해 세포 내 반응을 유도하기까지 순차적인 구조 변화를 규명했으며, 약물 개발에 활용될 수 있는 G단백질수용체의 구조를 제시했다고 밝혔다.

G단백질수용체는 외부 신호를 감지하면 세포 내부의 G단백질과 결합해 세포의 신호전달계를 활성화시키는 역할을 한다. 즉, G단백질 결합체는 우리 몸의 기능 등을 조절하는 단추인 셈이다. 현재 의약품의 40%가 이를 통해 작용한다는 점을 감안하면 약물의 효과를 증가하거나 신약을 개발하는 단초로 평가된다.

때문에 지난 2012년 노벨화학상은 G단백질수용체의 구조를 밝힌 로버트 J.레프코위츠 듀크대 교수와 브라이언 K. 코빌카 스탠포드대 교수에게 돌아갔다. 당시까지만 해도 G단백질이 여러 질병과 관련이 있다는 사실은 알려졌으나 그 작용원리를 밝혀진 바 없었다.

이번 연구는 2012년 노벨화학상 수상 연구로부터 한걸음 더 나아간 결과로 볼 수 있다. 연구 결과, 노벨화학상을 받은 G단백질수용체의 구조는 G단백질과 결합 후 마지막 형태로 효과적인 신약 개발을 위한 적절한 모델이 아닐 수 있으며 결합 초기 G단백질수용체 구조가 더 적합한 것으로 나타났다.

G단백질수용체가 외부 신호를 받아 활성화되면 G단백질과 결합을 한다. 이 과정은 크게 4단계로 나뉘는 데 노벨화학상 수상 연구는 마지막 4번째 단계에서 결합체 구조의 원리를 설명했다.

그러나 이번 연구에서 이 4번째 단계는 이미 활성화를 마친 단계로 G단백질 내 억제인자들이 제 기능을 잃어 약물 개발에 유용하지 못한 것으로 나타났다. 실질적으로 세포에서 신호전달이 일어나는 과정과 무관했던 것이다. 실제 G단백질-수용체 결합체의 구조를 이용해 약물 효과를 높이려는 시도가 많지만, 아직 결실은 없는 이유도 이 때문으로 추정된다.

이같은 결합 단계에 따른 약물 개발 유용성은 열쇠와 자물쇠에 빗대어 볼 수 있다. 자물쇠를 G단백질, 열쇠를 G단백질수용체라고 가정하면 열쇠가 자물쇠에 들어가면서 홈에 맞는 여러 걸쇠들을 건드려 잠금장치를 푸는 원리다.

4번째 단계는 이 잠금장치가 모두 풀린 상태로 G단백질 내 특정인자를 저해하는 기능을 조절하기에는 시점이 늦다는 말이 된다. 오히려 열쇠가 열쇠구멍으로 들어가는 초기 단계에서 어떤 걸쇠를 조절할 수 있는 지에 맞춰 신약을 개발하는 것이 더 용이하다는 결론이다.

정가영 교수는 "2012년 노벨화학상 이후 지속적으로 연구돼 온 G단백질수용체에 의한 G단백질 활성 원리의 패러다임을 바꾸는 이론을 제시했다"며 "향후 G단백질수용체에 작용하는 의약품 개발의 새로운 전략이 될 것"이라고 밝혔다.

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