자폐와 뇌 발달장애, 새로운 원인 찾았다

IBS 연구팀, 'TANC2' 단백질 중요성 규명

TANC2에 의한 mTOR 신호전달체계의 균형 유지 모식도. [자료=IBS]

[아이뉴스24 정종오 기자] 자폐와 뇌 발달장애에 영향을 주는 새 원인이 규명됐다.

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장 연구팀은 TANC2 단백질 결손이 자폐와 뇌 발달장애를 일으키는 메커니즘을 규명했다. 이로써 TANC2 유전자 돌연변이에서 기인한 자폐와 뇌 발달장애 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다.

자폐증(Autism spectrum disorders)은 뇌 발달장애의 한 종류이다. 세계 인구의 약 2%가 앓고 있다. 뇌의 발달은 세포 내 다양한 신호전달(signaling) 체계에 의해 조절된다. 그중 ‘mTOR 신호전달’은 신경세포를 포함한 대부분 세포의 발달과 기능을 제어한다.

mTOR 신호전달(mTOR(mechanistic Target Of Rapamycin)은 인산화효소 단백질의 하나인 mTOR와 연관된 신호전달과정으로 세포의 사멸과 생존, 단백질 생산 등을 조절한다. 자폐와 뇌 발달장애를 유발하는 FMRP, TSC1/2, PTEN 유전자의 돌연변이가 mTOR 신호전달 이상과 관련돼 있다.

여기에는 대사 장애, 뇌 발달장애 등 다양한 질환이 관련돼 있다고 알려져 있다. 신경계에서의 mTOR 조절 기전은 이제까지 알려진 바가 거의 없었다.

시냅스 뇌질환 연구단은 이전 연구에서 ‘TANC2 단백질’이 정상적 뇌 발달에 필수적임을 규명한 바 있다.

TANC2 단백질(Tetratricopeptide repeated, Ankyrin repeated And Coiled-coil domain-containing 2 protein)은 신경세포의 흥분성 시냅스(synapse)에 존재하는 단백질로 신경세포의 발달에 중요한 기능을 하는 것으로 알려져 있으며 TANC2 돌연변이와 자폐, 뇌질환의 연관 가능성이 보고됐다.

이후 다양한 임상연구를 통해 TANC2와 자폐, 뇌 발달장애의 연관 가능성이 제기됐다. 다만 정확한 발병기전을 밝히지 못했다. 이번 연구에서는 TANC2 단백질이 mTOR 단백질의 직접 억제자(negative regulator)로서 뇌 발달과 기능을 조절함을 밝혀냈다.

연구팀은 TANC2 단백질과 mTOR 신호전달의 관계를 파악하고자 TANC2 발현이 절반으로 줄어든 자폐증 생쥐모델을 제작했다. 실험 결과 TANC2 단백질 결손이 mTOR 신호전달 단백질의 비정상적 과활성화로 이어져 시냅스와 기억·학습 등의 뇌 기능이 떨어졌다.

이때 mTOR 저해 약물인 라파마이신(Rapamycin)을 투여하면 시냅스와 뇌 인지 기능이 정상으로 회복됐다. TANC2 단백질이 mTOR 신호전달 단백질을 방해해 뇌 기능을 조절한다는 의미다.

나아가 인체의 신경세포에서 TANC2가 줄어들면 mTOR 신호전달체계가 비정상적으로 활성화됨도 발견했다. 인간의 신경계에서도 TANC2가 mTOR 저해인자로서 뇌 발달와 뇌 기능을 조절하는 것을 알아낸 것이다.

김은준 단장은 “이번 연구로 최근 자폐와 뇌 발달장애의 원인으로 부상한 TANC2 유전자 변이의 발병 메커니즘을 밝혔다”며“후속 연구를 통해 mTOR 신호전달 억제제를 TANC2 유전자 돌연변이에서 기인한 자폐와 뇌 발달장애의 치료에 활용할 수 있을 것”이라고 말했다.

연구결과(논문명: Tanc2-mediated mTOR inhibition balances mTORC1/2 signaling in the developing mouse brain and human neurons)는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 온라인판에 5월 11일 자로 실렸다.

/세종=정종오 기자(ikokid@inews24.com)

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